Medicinens historie

 

Kortison, også kaldet vidundermidlet, er et vigtigt terapeutisk lægemiddel, som anvendes til bekæmpelse af mange lidelser, der spænder fra Addisons sygdom til Reumatoid artrit.

Lige siden opdagelsen af dets antireumatiske egenskaber i 1949, som førte til dets anerkendelse som et vidundermiddel, er der blevet produceret mange derivater af kortison med forbedrede egenskaber for bedre at bekæmpe en bestemt lidelse.

Kortison tilhører en gruppe af steroider kendt som kortikosteroider.

Disse steroider er produceret af binyrebarken, som er den ydre del af binyrerne, nær nyrerne.

Kortikosteroider er opdelt i to hovedgrupper: de glukokortikoider, der styrer fedt, protein, calcium og kulhydrat metabolisme og de mineralkortikoider der kontrollerer natrium og kalium niveauer.

Kortison tilhører den førstnævnte gruppe.

Ordet kortison kommer af engelsk cortisone, latin cortex (bark) og høre til gruppen af steroider (kortikosteroider) som også kolesterol, østrogen, progesteron, testosteron, digitalis og aldosteron hører til.

Steroider, (kortikosteroider) eller binyrebarkhormoner, produceres af alle mennesker i et vist omfang. Menneskets binyrer producerer kortisol = hydrokortison. Produktionen svarer til ca. 5–7 1⁄2 mg prednison eller prednisolon.

Kortisol er et livsvigtigt hormon, og der findes sygdomme, hvor menneskets kortisolproduktion er for lav (Addison’s sygdom), og andre, hvor kortisolproduktionen for høj (Cushing’s sygdom). Når man indtager steroid opstår mange af de samme symptomer, der ses hos patienter med Cushing’s sygdom, fordi der ved steroidbehandling benyttes større doser end svarende til den normale produktion i binyrerne.

Kortisol og andre steroider påvirker blodtrykket, saltstofskiftet, blodsukkerreguleringen og kalkstofskiftet. Indtager man større mængder steroid gennem længere tid, afvænnes binyrerne fra at producere kortisol. Derfor skal man efter længere tids (måneders) steroidindtagelse aftrappe gradvist, så binyrerne får tid til at komme i gang med deres egen produktion af kortisol igen.

Opdagelsen af kortison kan kædes sammen med en anden opdagelse, som Thomas Addison gjorde i 1849. Han opdagede forbindelsen mellem binyrerne og en sjælden sygdom, som nu er kendt som Addisons sygdom.

Denne skelsættende opdagelse førte til at mange forskere begyndte at fokusere på binyrerne og deres biologiske funktion.

I August 1883 hærgede en frygtelig tornado i Rochester i Minnesota. William Worrall Mayo  M.D., (1819-1911) var startet som praktiserende læge året før og organiserede hjælpen for de skadede.  Det blev starten på The Mayo Clinic.

Dedikationen for medicin blev en tradition i familien og hans to sønner Dr. William James Mayo (1861-1939) og Dr. Charles Horace Mayo (1865–1939), tiltrådte hans praksis i henholdsvis 1883 og 1888 og sammen udviklede de The Mayo Clinic.

På The Mayo Clinic praktiserede man den ukonventionelle tilgang til medicin og det tiltrak andre innovative læger og forskere, som søgte ansættelse.

Edward Calvin Kendall blev født 1886 i Norvalk i Connecticut. Han var uddannet på Columbia University som biokemiker hvor han modtog sin BS. (Bachelor of Science) i 1908 sin MS (Doctor of Medical Science) i 1909 og sin Ph.D. i kemi i 1910. Fra 1910 til 1911 arbejdede han som forsker for Parke-Davis i Detroit, Michigan, hvor han forskede i skjoldbruskkirtlen og fra 1911 til 1914 fortsatte han sit forskerarbejde  på St. Luke’s hospital i New York City.

Edward Kendall  blev i 1914 inviteret til at være leder for biokemisk afdeling på The Mayo Clinic. I 1915 blev han udnævnt til direktør for samme afdeling og senere professor i fysiologisk kemi samme sted.

Under sit arbejde i 1916 lykkedes det Kendall at isolere hormonet thyroxin - det aktive stof fra skjoldbruskkirtlen; han krystalliserede glutathion og bestemte dens struktur, og han isolerede og karakteriseret flere steroidhormoner fra binyrebarken, herunder kortison. 

Kendall indledte sin undersøgelse af binyrerne i begyndelsen af 1920’erne, og dette arbejde optog ham og hans medarbejdere i mere end 20 år. Jagten på den aktive faktor i binyrerne var en international indsats.

Det blev efterhånden klart, at kirtel ekstrakter indeholdt flere faktorer, som blev navngivet af forskellige gruppe forskere – til stor forvirring.

Når forbindelserne blev anerkendt som steroider og strukturer blev etableret, blev det muligt at karakterisere dem ordentligt. I 1935 havde Kendall held til at isolere 6 forskellige forbindelser fra binyrebarken; disse blev navngivet fra A-F.

Kendall’s compound A, var 11-dehydrocorticosterone; compound B, corticosteron; compound E, 17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone (cortison); compound F,  17-hydroxycorticosterone (cortisol eller hydrocortison). William og Charles Mayo, blev ligeledes fascineret af de mysterier omkring det endokrine system, og var standhaftige i deres støtte til Kendall’s stræben efter resultater.

Dr. Phillip Hench (1896-1965), som var ansat ved Mayo-klinikken, hvor han i 1928 etablerede et uddannelsesprogram i reumatologi, havde observeret, at patienter med  kronisk leddegigt fik en forbigående bedring under en periode med gulsot.

Han beskrev fænomenet i de bedste medicinske tidsskrifter, og set med nutidens øjne forekommer observationerne usikre og konklusionerne spinkle. Men tanken om at organismen under visse omstændigheder kan danne et stof, der reducerer sygdomsaktiviteten ved leddegigt, skulle tilsyneladende dominere Hench’s aktiviteter i de næste mange år.

Hench har fortalt, at han fra 1938 gentagne gange drøftede problemet med Kendall, og ud fra vage analogier mellem symptomerne ved Addisons sygdom og leddegigt opstod tanken om at det stof som de søgte, var at finde i binyrebarken.

Kendall må have tænkt at det kunne være compound E, hvad der senere skulle vise sig at være rigtigt. Men han var klar over at denne forbindelse ville være meget vanskelig at syntetisere.

I 1941 aftalte Hench og Kendall at de skulle prøve at anvende compound E, når stoffet blev til rådighed.

Snart opstod der en øget interesse for deres forskning fra uventet side.

På anmodning fra den militære medicinske afdeling i USA, blev der forespurgt om en hurtig måde hvorpå man på kvalificerede laboratorier kunne producere store mængder af binyrebarkhormoner, idet det forlød, at det blev brugt af Luftwaffe piloter for at øge deres evne til at modstå de højere luftlag.

Forskningen blev herefter intensiveret, men det skulle senere vise sig, at disse efterretningsoplysninger var falske.
 
I maj 1948  havde forskerteamet omkring Kendall udtænkt en metode til  fremstilling af et par gram syntetiseret compound E. Senere samme år havde Kendall været i stand til at fremstille tilstrækkelig til at udføre et forsøg på en patient med reumatoid artrit, som blev sat i behandling med injektion af 10  mg dagligt, svarende til ca. 25 mg prednisolon, en pæn stor dosis set med nutidens øjne.

I den følgende tid blev i alt 14 patienter med leddegigt behandlet med daglige injektioner af 100 mg i op til 60 dage.

Forsøget resulterede i  en markant forbedring af mobilitet og niveau af smerte hos patienterne.

Kendall og Hench demonstrerede den terapeutiske anvendelse af kortison til gigtsygdomme  og  andre sygdomme af inflammatorisk karakter. Det var ikke en helbredelse – og det skulle vise sig, at der var ulemper og bivirkninger ved dets langsigtede brug.

Men denne vigtige opdagelse til behandling af inflammatoriske  sygdomme var nu tilgængelig for hele verden, og den 13. april 1949 publicerede Kendall, Hench og medarbejderne på Mayo-klinikken deres resultater.

De understregede, at resultaterne var af foreløbig karakter, og at de nye præparater snarere måtte anses som forskningsinstrumenter end som en ny veletableret behandling. Af bivirkninger havde man observeret vægtøgning, psykisk eufori og søvnløshed samt blodtryksstigning.
 
For deres opdagelse af hormoner i binyrebarken, deres struktur og biologiske effekter modtog Kendall og Hench Nobelprisen 1950 i fysiologi/medicin til deling med Tadeus Reishstein.

Det følgende år, 1951, blev Kendall pensioneret fra The Mayo Clinic for derefter at blive gæsteprofessor ved Princeton University , hvor hans arbejde med binyrebarken fortsatte.

Han blev udnævnt til æresdoktor ved universiteterne i Cincinnati, Yale,  Columbia, National University of Ireland, og han modtog tillige et stort antal priser.

Han døde i 1972 i Princeton.

Hench var medstifter af den amerikanske gigtforening, og udover nobelprisen  i 1950 modtog han tillige The Herberdeen medal, The Lasker Award, The Passano Foundation Award og blev æresdoktor ved Universitetet i Pittsburgh.

Hench døde af lungebetændelse under en rejse i 1965.

Da man først begyndte at anvende steroider, brugte man organismens naturlige binyrebarkhormoner, dvs. hydrokortison eller kortisol. Undertiden brugte man stoffet ACTH (adrenokortikotropt hormon), som produceres af hypofysen og stimulerer binyrerne til at producere store mængder kortisol. ACTH virker altså på samme måde som behandling med kortisol eller hydrokortison.

I 1960’erne fremkom en ny generation af steroider, fordi man ønskede at øge steroidernes ønskede virkninger og reducere de uønskede virkninger.

Disse såkaldte 2. generations steroider er prednison og prednisolon, som nu er de almindeligst anvendte steroider. Forskellen mellem prednison og prednisolon er at prednison indeholder en inaktiv metyl-gruppe, som fjernes af leveren, så prednison omdannes til prednisolon.

Derfor er prednisolon, som altså er det aktive hormon, nu det almindeligst anvendte steroid. Nogle anvender prednison (metylprednisolon), men virkningen er ikke forskellig fra prednisolon’s.

Patienterne vil ofte møde disse præparater under helt andre handelsnavne, men i Danmark skal indholdsstoffet altid anføres på emballagen.

Professor Knud Brøchner-Mortensen (1906-93), på Rigshospitalets medicinske afdeling A, var den der tog initiativ til at introducere de nye midler i Danmark.

Han har gjort rede for det tidlige forløb i 1949 ved et foredrag i Københavns medicinske selskab. Han havde henvendt sig til Hench straks efter den første publikation i april og forespurgt om muligheden for tildeling af kortison, men forgæves.

I juni lykkedes det at få et ACTH- præparat fra det hollandske firma Organon. Det blev givet til en patient med svær leddegigt i 14 dage i juni-juli.

Man observerede en udtalt klinisk bedring under behandlingen.

Prednison anvendes i dag ved mange forskellige tilstande: bindevævssygdomme (fx svær leddegigt), allergiske sygdomme (fx astma), visse blodsygdomme og sygdomme i fordøjelsesorganerne (fx blødende tyktarmsbetændelse).

Anvendes desuden i nogle tilfælde ved nyresygdomme, kræftsygdomme og hjernesvulster. Fælles for mange af disse lidelser er, at der er tale om en overaktivering eller fejlaktivering af immunsystemet, der medfører vævsskade. Kortisonet hæmmer dette.
 

Kilde:
Biografisk Memoir of Edward C. Kendall
The Mayo Clinic’s history

 

 

Senest opdateret: 12. april 2018