Medicinens historie

 

Heparin forhindrer blodet i at størkne.

Det er udvundet af slim fra grisetarme og anvendes som et effektivt lægemiddel til forebyggelse og behandling af blodpropper.

Historien om heparinet har rødder tilbage til slutningen af 1800-tallet, hvor cellepatologiens grundlægger, Rudolf Ludwig Carl Virchow fandt, at blodet mistede sin evne til at koagulere, når peptoner blev injiceret i hunde ‒ men først senere blev det erkendt, at dette skyldtes en frigørelse af heparin ved peptonshocket.

Den antikoagulerende effekt af peptonshocket udeblev, når leveren blev isoleret fra kredsløbet ved ligering, og hermed var interessen rettet mod leveren.

I 1922 hærgede en alvorlig sygdom blandt kvæget i Canada. Det var en helt ny sygdom, hvor dyrene trivedes vel, før de pludselig døde, som regel om natten, og et karakteristisk symptom hos de syge eller døde dyr var omfattende indre blødninger.

Man fandt hurtigt ud af, at årsagen til sygdommen var, at kvæget havde indtaget betydelige mængder af vådt, muggent hø, med indhold af skimlet sødkløver. En nærmere analyse afslørede, at mikroorganismer i den mugne sødkløver under fugtige forhold fremmer oxideringen af kumarin til dikumarol, der forhindrer dannelsen af enzymer i leveren, som er nødvendige for blodets normale koaguleringsevne.

Det stod nu klart, at dikumarol var ansvarlig for blødningerne, og at dets dannelse i det mugne sødkløver hø skyldtes høets indhold af mikroorganismer. Frisk hø gav ingen problemer, men under den økonomiske krise i 1920 ́erne måtte man uheldigvis nøjes med dårligt kløverholdigt hø fra den magre jord.

Det blev nu en indlysende mulighed at anvende dikumarol og beslægtede stoffer som antikoagulantia i klinikken, og laboratoriet syntetiserede adskillige dikumarollignende forbindelser. Det førte til at professor Karl Paul Links biokemiske afdeling i veterinær- og agronomafdelingen ved universitetet i Wisconsin i 1933 fandt et meget potent stof, nr. 42, som senere blev benævnt warfarin.

William Henry Howell (1860-1945) hørte til den kreds af forskere, som hældede til den antagelse, at det var hirudin, som var ansvarlig for, at vort blod ikke koagulerer i karrene. Han var professor i fysiologi ved Johns Hopkins Universitet i Baltimore.

I 1916 henvendte Jay McLean, der var lægestuderende, sig til universitetet og bad Howell om mulighed for at forske. Det skulle være et selvstændigt arbejde, som han ville publicere inden et år, og helt naturligt foreslog Howell ham at fortsætte laboratoriets arbejde med tromboplastin, dvs. den faktor, som starter blodets koagulation.

Ved ekstraktion af lever og andre væv med forskellige metoder kunne McLean nu bekræfte Howells opfattelse af, at det drejede sig om et fosfatid. Men herudover blev der i leveren isoleret en vandopløselig substans, som havde en kraftig koagulationshæmmende effekt.

Det var opdagelsen af heparinet, som fejlagtigt blev opfattet som et fosfatid, og derfor blev benævnt som et heparfosfatid. At dette – fundet af heparin – var et guldæg, stod næppe klart for Mclean og måske heller ikke for hans vejleder.

I McLeans selvstændige artikel fra 1916 blev dens bemærkelsesværdige antikoagulerende effekt hverken omtalt i titlen, introduktionen eller konklusionen. I teksten finder man således kun en lapidarisk bemærkning om fundet af en koagulationshæmmende faktor, som vil blive undersøgt nærmere.

Nu havde McLean nået sit mål, at fuldføre et projekt inden for et år.

Howell derimod fortsatte efter 1916 projektet med andre studenter. Han anede tidligt en terapeutisk mulighed for heparin som antikoagulerende middel. I 1928 kunne Howell dokumentere, at heparin var et carbohydrat – et kondensationsprodukt af glucuronsyre, antageligt med sulfatgrupper.

I publikationen fortalte han, at hans eksperimenter med hunde gav ham ideen til at anvende heparinet i forbindelse med blodtransfusioner for at undgå koagulation, hvilket med held blev afprøvet på patienter med anæmi.

Der skulle gå yderligere 20 år, før ufraktioneret heparin (UFH) til klinisk brug som antikoagulantia blev mere almindeligt. Man blev hurtig klar over, at den antikoagulante virkning af heparin måtte bero på tilstedeværelsen af en kofaktor.

I 1968 blev det påvist, at denne kofaktor var identisk med antitrombin (AT). Hurtigt blev det klart, at den antikoagulante virkning af heparin, skyldtes en molekylær binding af dette til AT-molekylet, hvorved AT’s inhiberende effekt på koagulationskaskadens proteasefaktorer forstærkes over 1000 gange.

Den molekylære binding mellem heparin og AT kræver, at der i heparinmolekylet findes en specifik sekvens af svovlholdige saccharidmolekyler.

I Danmark blev heparin introduceret på markedet i 1940 af Løvens kemiske Fabrik (nu LEO Pharma) under navnet Heparin Leo, og Heparin Novo blev markedsført i 1951. Med heparin rådede man nu over et antikoagulerende middel.

Antitrombotisk behandling med heparin og warfarin. blev mirakelkuren, der revolutionerede behandlingen og forebyggelsen af blodpropper i hjerte, hjerne og lunger.

I 1976 fandt man ud af at nedbryde det ufraktionerede heparinmolekyle med en gennemsnits molekylvægt på 15.000 kDa, til mindre enheder. Ved denne nedbrydning forsvinder de mest langkædede molekyler og der fremkommer de såkaldte LMW-hepariner. Samtidig med, at man opnår en mere specifik rettet antikoagulant effekt mod de enkelte koagulationsfaktorer, har det også vist sig, at den blødningsrisiko, som findes ved den traditionelle behandling med UFH, mindskes betydeligt ved brug af LMW (lavmolekylært heparin).

Det er muligt, at nye antikoagulantia vil udkonkurrere anvendelsen af heparin og warfarin – men opdagelsen af Howels heparin og Links warfarin har været til stor gavn for den medicinske verden.

Kilde:
Pharmadanmark.dk
Heparin: The contributions of William Henry Howel
Medicinhistorisk2013

 

 

Senest opdateret: 12. april 2018