Medicinens historie

 

Siden renæssancelægen Paracelsus’ dage (1493-1541) har det været velkendt, at et lægemiddel skal doceres i passende mængder. Hvis der er for lidt, virker det ikke, og hvis der er for meget, er det giftigt.

Paracelsus indførte brugen af metalkviksølv til behandling af syfilis.

Det helt centrale i udviklingen af effektive lægemiddelstoffer og formuleringer, er at kende dette terapeutiske vindue og forsøge at gøre det så bredt som muligt. Jo snævrere det terapeutiske vindue er, jo større er faren for, at medicinen har uønskede bivirkninger eller er virkningsløs. 
 

I 1910 vakte den tyske læge Paul Ehrlich stor opsigt ved at lancere det første antibakterielle lægemiddel Salvarsan, som var det første effektive lægemiddel i verden rettet mod et specifikt patogen – nemlig bakterien Treponema pallidum, der forårsager syfilis.

Stoffet var en kemisk modifikation af en giftig arsenikforbindelse og blev også kaldt for nr. 606, fordi det var det sjette stof i den sjette gruppe af kemiske substanser, som Ehrlich havde afprøvet mod bakterielle infektioner. Han havde i alt testet 900 forskellige forbindelser på mus, men vendte så tilbage til nr. 606.

Med andre ord havde det været en temmelig lang og uhyre møjsommelig proces at opdage dette lægemiddel. Men det virkede med stor succes mod syfilis, selv om det havde en del bivirkninger.

Det blev en øjeblikkelig succes og solgt over hele verden og gjorde dermed Tyskland ledende inden for medicinalindustrien. I 1912, efter en forbedring, blev Salvarsan til Neosalvasan og bibeholdte sin rolle som det mest succesfulde middel mod syfilis, indtil man i 1940 begyndte at bruge penicillin.

Professor Dr. med. Paul Ehrlich (1854-1915) blev uddannet fra Maria-Magdalenen-Gymnasium i Breslau og derefter ved universiteterne i Breslau, Strassburg, Freiburg im Breisgau og Leipzig.

I 1878 opnåede han sin doktorgrad i medicin ved hjælp af en afhandling om teori og praksis af farvning af animalsk væv. Dette arbejdet var et af resultaterne af hans store interesse i anilinfarvestoffer opdaget af englænderen WH Perkin.

I 1878 blev han inviteret og samtidig udnævnt til assistent for professor Friedrich Theodor von Frerichs på ”Medizinische Klinik der Charité” i  Berlin, der så hans talent og gav ham faciliteter til at fortsætte sit arbejde med disse farvestoffer og farvning af væv.

Da Robert Koch i 1891 blev direktør for det nyoprettede ”Institut für Infektionskrankheiten”, inviterede han Ehrlich til at blive en af sine assistenter, og Ehrlich  startede umiddelbart dererfter de immunologiske undersøgelser, som hans navn altid vil blive forbundet til.

I 1891 kunne Ehrlich publicere en artikel om et succesfuldt forhandlingsforløb på to malariapatienter, der havde fået timebaserede doser af methylenblåt i 8-10 dage. Det virkede i doser, der ikke skabte nyreproblemer.

Herefter blev methylenblåt brugt mod malaria med skiftende succes. Nogle patienter blev symptomfri i løbet af dage, mens andre ikke mærkede nogen effekt overhovedet. Men methylenblåt gemte flere overraskelser.

Det var således et paradigmeskift at bringe kemien ind i billedet og foreslå behandling af sygdomme med kemoterapi, et udtryk, som Ehrlich skulle have været den første til at bruge.

I dag har begrebet fået fornyet styrke, fordi det er blevet muligt at indkapsle lægemiddelsstoffer i små kugleformede kapsler, liposomer, som består af et dobbeltlag af fedtstofmolekyler. Liposomerne kan effektivt invadere kroppens immunsystem og bære lægemiddelstoffet frem til de syge celler uden at skade de raske.

Ved at udnytte specielle biofysiske egenskaber af liposomerne på den ene side og særlige fysiologiske og biokemiske egenskaber af f.eks. kræftceller på den anden side, er det muligt på en intelligent måde at målrette liposomerne til de syge celler og med en særlig mekanisme åbne liposomerne netop dér og kun dér, hvor lægemidlet skal virke.

I 1897 blev Ehrlich udnævnt til embedslæge i Frankfurt am Main, og fra 1899 var Ehrlich forstander for Institut für experimentelle Therapie i Frankfurt am Main. Ehrlich indførte flere nye metoder til farvning af bl.a. hvide blodlegemer (leukocytter) og bakterier.

Han var pioner inden for immunologi, idet han introducerede en sidekædeteori til forklaring af antistofdannelse; ifølge denne kunne særlige sidekæder på cellernes overflade som receptorer fange toksinmolekyler og medvirke til det, han kaldte antitoksindannelse.

Han viede nu sit liv til ideen om ”kemoterapi” baseret på den ide, som havde været implicit i hans doktorafhandling  fra 1878, at den kemiske opbygning af lægemidler der anvendes, skal undersøges i forhold til deres virkemåde og deres affinitet for cellerne i organismen, mod hvem de er rettet.

På dette tidspunkt blev spirokæt bakterien (Treponema pallidum), der forårsager syfilis, opdaget af Fritz Schaudinn og Erich Hoffmann i Berlin, og Ehrlich besluttede at finde et lægemiddel, der ville være effektivt især mod denne spirokæt bakterie.

I 1909 udviklede han lægemidlet Salvarsan til behandling af syfilis og udmøntede betegnelsen ”kemoterapi” for kemisk behandling af infektion; begrebet bruges efterhånden snarere i forbindelse med kræftbehandling. Til ære for Paul Ehrlich blev Institut für experimentelle Therapie i 1947 omdøbt til Paul Ehrlich Institute.

I 1882 fik han tildelt sin professortitel og i 1887 modtog han Tiedemann Prize fra Senckenberg Forschunginstitut. I 1903 modtog han The Great Golden Medal of Science, og blev samtidig professor ved University of Chicago. 1906 Hæderspris på den Internationale Congress of Medicine i Lissabon, og i 1911 Liebig-Medaille der Gesellschaft Deutscher Chemiker.

Han modtog i 1911 Preussens højeste civile orden med prædikat ”Excellence”, og i 1914 The Cameron Price af Edinburgh.

I 1908 delte Paul Ehrlich Nobelprisen med Ilya Ilyich Mechnikov i fysiologi /medicin ”for deres indsats inden for immunitetsforskning”.

Paul Ehrlich var ud af en stolt tysk tradition af farvestofkemikere, der bl.a. producerede farvestoffer til tekstilindustrien. I sine forsøg med at udnytte farvestoffer til at farve mikroorganismer til identifikation af sygdomsfremkaldende bakterier i mikroskopet, observerede Ehrlich, at visse kemiske stoffer farvede nogle celler og ikke andre, eller at stofferne farvede bestemte dele af cellens indre.

Det var en nyttig observation, men det geniale var, at Ehrlich kunne se, at denne form for kemisk specificitet (affinitet) måtte have fundamentale konsekvenser. Den blev grundlaget for hans banebrydende ideer og teorier inden for det fagområde, som vi nu kalder immunologien. Den var nøglen til at bruge kemien til sygdomsbekæmpelse, og den affødte hans vision om den ”magiske kugle”.

Methylenblåt var et af de mange syntetiske farvestoffer som den tyske farveindustri og især BASF (Badische Anilin und Soda Fabrik AG) udviklede i 1870'erne. Produktionen af methylenblåt blev patenteret af den tyske kemiker Heinrich Caro i 1876, og den kemiske grundstruktur, kaldet Phenothiazin, blev fastlagt i 1883 af August Bernthsen.

De syntetiske farvestoffer kom senere til at spille en meget vigtig rolle for den tyske medicinalindustri, da det viste sig at en række af farvestofferne kunne bruges til at skelne bakterier og reagerede på forskellige vævs typer ved at farve dem.  I første omgang var der tale om brug til laboratorieteknikker, men Paul Ehrlich tænkte lidt længere, da han indså, at farvestofferne faktisk gik i kemisk forbindelse med vævet og bakterierne.

Ideen var, at man kunne bearbejde farvestofferne og finde udgaver af dem, der specifikt bandt sig til bakterierne og dræbte dem. På den måde bliver Ehrlichs forskning et afgørende bidrag i den gryende ny sygdomsopfattelse, hvor få uspecifikke sygdomme bliver til tusindvis af veldefinerede sygdomme, der kan påvises og behandles mere effektivt gennem forskning i specifikke behandlingsformer – som f.eks. sukkersyge, der kan behandles med insulin.

Den kommende tid skal vise, om vi med de nye liposomer er kommet nærmere til Ehrlichs vision om den magiske kugle. Lipiderne bliver derved “pro-drugs”, som først omdannes til lægemidler der, hvor de skal bruges.

Men magien ophører ikke hermed.

Den grundvidenskabelige indsigt i den enzymatiske udløsningsmekanisme foreslår nu umiddelbart, at det er en god idé fra starten at danne liposomet af særlige lipider, der ikke i sig selv er aktive lægemiddelstoffer, men kan omformes til at være det, når de nedbrydes af enzymet. Lipiderne bliver derved “pro-drugs”, som først omdannes til lægemidler der, hvor de skal bruges.

Pro-drugget kan sammenlignes med en håndgranat. Så længe splitten sidder i granaten, er den harmløs, men hvis splitten fjernes, eksploderer håndgranaten efter kort tid. Pro-drugget er harmløst, fordi proteindelen ikke kan trænge gennem de fedtholdige cellemembraner, og derfor kan det uspaltede pro-drug ikke komme ind til calciumpumpen i de raske celler.

En af de metaforer, Ehrlich bruger i sine afhandlinger til at beskrive, hvordan et kemisk stof kan binde til fx dødelige parasitter, er det tyske ord ”Zauberkugel”, som er synonymt med ”Freikugel”. I anden sammenhæng bruger han ved en forelæsning i England udtrykket ”Magic Bullet”, som senere indgik i titlen på en Hollywood-produceret spillefilm om Ehrlich.

Det er heller ikke helt utænkeligt, at han engang imellem er gået i operaen for at opleve ”Jægerbruden” af Carl Maria von Weber. I hvert fald var denne opera særdeles populær på Ehrlichs tid. Hos von Weber forsøger jægeren Max at genvinde sin træfsikkerhed ved hjælp af magiske kugler, der helt som det perfekte lægemiddel selv finder vej til målet.

Netop den systematiske afprøvning af kemisk fremstillede farvestoffer indgår som et meget centralt element i John Hustons film om Paul Ehrlich. Filmen er fra 1940 og produceret af Warner Bros. Studio.

Den er på mange måder et mesterværk, når det gælder en kunstnerisk fremstilling af videnskabelige problemstillinger som Ehrlichs kamp for at blive accepteret af den herskende videnskabelige elite, der i begyndelsen havde meget lidt tiltro til hans ideer om at bekæmpe sygdomme med kemi.

På trods af de mange priser og akademiske hædersbevisninger optrådte Paul Ehrlich altid med sin legendariske elskværdighed, og han døde af fysisk og psykisk udmattelse af et hjerteanfald i 1915.

Kilde:
Det Kongelige Danske Videnskabernes Selskab
Aktuel naturvidenskab
Højdepunkter i naturvidenskaben
Nobel Lecture
Chemical Heritage Foundation

 

Senest opdateret: 12. april 2018