Den måske vigtigste opdagelse til gavn for vores sundhed blev gjort af Alexander Flemming i 1928. Penicilliner er historisk vigtige, da de var de første lægemidler, som effektivt kunne behandle en række alvorlige infektionssygdomme.
Året er 1928 – og den måske vigtigste opdagelse til gavn for vores sundhed er penicillin.
Den blev gjort ved et tilfælde af den skotske læge Alexander Fleming (1881-1955).
I 1942 kommer det endeligt gennembrud for penicillinbehandlingen i USA. Patienter behandlet med pillerne bliver raske.
Penicilliner er en gruppe antibiotika udledt fra Penicillium sæksvampe.
Læs historien om: Antibiotika i Medicinens historie
Penicilliner er historisk vigtige, da de var de første lægemidler, som effektivt kunne behandle en række alvorlige infektionssygdomme som tuberkulose, syfilis og stafylokokinfektioner.
Læs historien om: Tuberkulose i Medicinens historie
Penicilliner er hyppigt anvendt i dag, så mange bakterier er blevet resistente over for ældre penicilliner. Alle penicilliner er β-lactamantibiotika og opdagelsen af deres antibakterielle effekt bliver generelt tilskrevet den skotske videnskabsmand Alexander Fleming.
Fleming gjorde opdagelsen ved et tilfælde
Under arbejdet med bakterier på St. Mary’s Hospital i London, blev en af hans petriskåle med stafylokokbakterier kontamineret med svamp. Han observerede at bakterierne ikke kunne vokse tæt på svampekolonien. Han identificerede svampen som Penicillium chrysogenum.
Han konstaterede, at den antibakterielle aktivitet var til stede i et filtrat af en suppe, hvor svampen havde vokset, og han kaldte filtratet penicillin.
Fleming dyrkede svampen og undersøgte filtratets effekt på diverse bakterier.
Han fandt ud af, at filtratet havde antibakteriel aktivitet på mange sygdomsfremkaldende Gram-positive bakterier, der giver sygdomme som skarlagensfeber, meningitis, lungebetændelse og difteri. Derimod havde det ikke effekt på Gram-negative bakterier, med undtagelse af Neisseria arter der bl.a. giver gonoré og meningitis.
I 1939, ti år efter Flemings heldige opdagelse, lykkedes det Howard Walter Florey og Ernst Boris Chain fra Oxford Universitet at udvinde penicilliner i pulverform og påvise, at de havde en klinisk effekt på infektionssygdom i forsøgsdyr. Mængderne, som de fik isoleret, var dog for små til at kunne anvendes til kliniske forsøg på mennesker.
I 1941 tog de engelske forskere til USA, hvor de fik hjælp fra Peoria Lab til at udvikle en metode til fremstilling af store mængder penicillin.
De anvendte en anden stamme af Penicillium chrysogenum, da denne voksede bedre i de dybe fermenteringstanke og derved producerede mere penicillin. I 1943 udførtes de nødvendige kliniske forsøg på mennesker og produktionen blev hurtigt opskaleret.
Det blev således muligt at behandle sårede allierede soldater på D-dag under 2. verdenskrig. Efter intensiv forskning lykkedes det at isolere og oprense benzylpenicillin.
I 1945 blev strukturen af benzylpenicillin opklaret af Dorothy Crowfoot Hodgkin ved hjælp af røntgenkrystallografi.
Samme år modtog Fleming, Florey og Chain Nobelprisen i medicin og fysiologi.
Virkningsmekanisme
Penicilliner virker ved at hæmme dannelsen af peptidoglycan krydsbindinger i bakteriens cellevæg. Det svækker cellevæggen og forårsager at bakterien lyserer på grund af osmotisk tryk.
Ved at efterligne aminosyresekvensen D-alanyl-D-alanin binder β-lactamringen til enzymet DD-transpeptidase (også kaldet det penicillinbindende protein eller PBP), som herved ikke kan danne krydsbindingen.
Kemisk opbygning
Fælles for penicilliner er, at de indeholder en syregruppe, som er med til at gøre molekylet polært. Derfor trænger penicilliner under normale omstændigheder ikke ind i kroppens fedtvæv.
Herudover indeholder alle penicilliner, ligesom mange andre antibiotika, en β-lactam ring. Denne ring giver penicilliner deres bakteriedræbende effekt.
Desværre gør ringen også penicilliner til en svag struktur, idet carbonatomer i ringen er placeret i vinkler på 90°, hvilket er langt fra den sædvanlige vinkel mellem carbonatomer på 109,5°. Derfor anså man det i mange år for umuligt at fremstille penicillin kunstigt, da det bliver nedbrudt af både syre og base.
For eksempel kan benzylpenicillin ikke administreres peroralt, da det nedbrydes af mavesyren.
R-gruppen i penicillin grundstrukturen kan udskiftes med andre grupper, hvilket giver de forskellige penicilliner deres forskellige egenskaber. Tilføjes andre grupper, opnår penicillinet andre egenskaber, herunder virkning på bakterier, som er resistente over for visse penicilliner.
Phenoxymethylpenicillin har en phenoxymethylgruppe i R positionen. Denne penicillin er modstandsdygtig overfor mavesyre og kan derfor administreres peroralt. Det har dog en svagere effekt end benzylpenicillin.
Anvendelse
Penicilliner anvendes til behandling af infektioner med bakterier. De klassiske penicilliner har størst virkning på Gram-positive bakterier, men i dag er der udviklet penicilliner med virkning også på Gram-negative bakterier.
Penicilliner i klinisk brug i Danmark – kan inddeles i følgende grupper
De klassiske penicilliner:
Benzylpenicillin (penicillin G) og Phenoxymethylpenicillin (penicillin V).
Penicillinase-stabile penicilliner:
Dicloxacillin og flucloxacillin.
Penicilliner med virkning på Gram-negative stave:
Ampicillin, amoxicillin, pivmecillinam, pivampicillin og mecillinam.
Penicilliner kombineret med penicillinasehæmmer:
Amoxicillin og piperacillin.
Penicillinresistens
Et problem ved hyppig anvendelse af penicillin er risikoen for udvikling af resistens blandt bakterier.
Penicillinresistens kan opnås på tre måder.
Bakterier kan danne enzymer (penicillinaser) som spalter β-lactamringen i penicillinet og efterlader det i en uvirksom tilstand. Dette kan modvirkes ved at skifte til andre penicilliner, som disse enzymer ikke kan genkende.
Bakterier kan også blive resistente ved mutation af generne der koder for PBP-enzymer, så penicilliners bindingssted ændres og affiniteten dermed mistes.
Ændring i efflux- eller transportmekanismer i bakteriens cellemembran.
Bivirkninger
Almindelige bivirkninger ved penicilliner er allergiske reaktioner og maveproblemer. Superinfektioner, f.eks. svampeinfektioner, kan forekomme.
